Antimicrobianos de uso alternativo frente a cepas de Staphylococcus aureus meticilino resistentes: mecanismos de acción y de resistencia

Se denomina ESCAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Clostridiumdifficile, Acinetobacter baumannii,Pseudomonas aeruginosa y especies de la familia Enterobacteriaceae) a un grupo de bacterias que presentan al médico dificultad para su tratamiento por su elevada resistencia a los antimicrobianos (ATM). Entre ellos, S. aureus se aisla cada vez con mayor frecuencia en infecciones graves.

Un porcentaje apreciable de las cepas de S. aureus adquiridas en el hospital (HA-MRSA) son resistentes a la meticilina lo que implica que no se puede administrar para su tratamiento ningún ATM beta lactámico con excepción de las cefalosporinas llamadas de 5ª generación. Un porcentaje creciente de las cepas de S. aureusadquiridas en la comunidad (CA-MRSA) son también meticilino resistentes. Por esa razón, se emplea cada vez con mayor frecuencia la vancomicina y otros glucopéptidos en el tratamiento tanto empírico como documentado de pacientes con infecciones por esa bacteria.

Las cepas de S. aureus resistentes a la vancomicina son todavía infrecuentes, pero crecientemente se aislan cepas con sensibilidad disminuída, con una CIM > a 1 µg/ l. Diversos trabajos han alertado del fracaso del tratamiento con vancomicina en pacientes con esas cepas, por lo que deben emplearse otros ATM o combinación de dos de ellos.

Las alternativas para el tratamiento de infecciones por S. aureus meticilino resistentes (MRSA) son:lipopéptidos como la  daptomicina, oxazolidindiona como la linezolida, las mencionadas cefalosporinas de “5ª generación” como la ceftarolina y los lipoglucopéptidos como la dalbavancina y la olitavancina. Si bien las cepas resistentes a esos grupos de ATM son infrecuentes, ya se han visto aislamientos con resistencia.

Mencionamos aquí los mecanismos de acción (MA) y de resistencia (MR) frente a esos ATM:

- Vancomicina (glucopéptido).

MA: inhibe la síntesis de pared por unión a D-alanil-D-alanina de los monómeros precursores del peptidoglicano (PG) lo que impide la transpeptidación y transglucosidación resultando en que no se sintetiza el PG, y por consiguiente la pared bacteriana.

MR: los estafilococos vancomicina R son cepas que han adquirido el gen vanA donados por cepas de enterococos VR. Se sintetizan monómeros de PG terminados en D-ala-D-Lac en lugar de D-ala-D-ala normal. Son por ahora raros, pero son frecuentes las cepas con sensibilidad intermedia a vancomicina (VISA) Las cepas con sensibilidad disminuida a vancomicina han acumulado varias mutaciones que produjeron una disminución de la actividad autocatalítica por cambios en la homeostasis de la síntesis de pared lo que produce un incremento en el grosor de la pared. El ATB queda atrapado en las capas externas del peptidoglicano evitando su interacción con los precursores del peptidoglicano que emergen del  citoplasma.

- Daptomicina (lipopéptido).

MA: se une a cationes de calcio interactuando con la membrana cuya carga es negativa lo que genera una perturbación fisiológica y estructural que lleva a la muerte celular.

MR: aumento de la carga positiva con repulsión del ATB que tiene carga positiva. Engrosamiento de la pared que mantiene el ATB afuera.

- Linezolida (oxazolidinona).

MA: inhibe la síntesis proteica a nivel del ribosoma. Inhibe la traducción de proteínas por unión a la subunidad 50S del ribosoma (por interacción en el ARNr 23S) interfiriendo en la acomodación de N-formilmetionil ARNt en la centro peptidil transferasa.

MR: mutación en el dominio V del ARNr 23S y mutación en las proteínas ribosómicas L3 y L4, es decir, cambios en el sitio blanco del ATM.

- Ceftarolina (beta lactámico).

MA: los ATM beta lactámicos actúan sobre las PBP, que son enzimas que sintetizan el peptidoglicano,  impidiendo la transpeptidación y la transglicosilación necesarias para elaborar el PG de la pared. Las cepas de MRSA han adquirido la posibilidad de elaborar una PBP2a. Los ATM beta lactámicos no podían unirse a ese sitio blanco hasta la aparición de la ceftarolina o cefalosporina de 5ª generación, que puede unirse tanto a la PBP2 como a la PBP2a inhibiendo la síntesis de pared.

MR: mutaciones en los genes que producen PBP2a con producción de nuevas proteínas (otras PBP) que permiten la transpeptidación y transglicosilación.

- Dalbavancina (lipoglucopéptido).

Es un derivado de la teicoplanina y otros (oritavancina, derivado de la cloroeremomicina y la telavancina, derivado de la vancomicina)

MA: inactivan la transglicosilación y la transpeptidación uniéndose a D-ala-D-ala pero además se unen a la membrana por el grupo lipídico aumentando la concentración en el sitio donde están las enzimas que elaboran el peptidoglicano. Además alteran la permeabilidad de la membrana celular.

MR: adquisición del gen vanA.  Se sintetizan monómeros de PG terminados en D-ala-D Lac o D-ala-D-ser  en lugar de D-ala-D-ala normal.

 

Bibliografía

- Rincon S. et al. Resistencia a antibióticos de última línea en cocos gram positivos: la era posterior a la vancomicina. Biomédica 2014;34:191208.

- O´Daniel P.I. at al. Discovery of a new class of non-ß-lactam inhibitors of penicillin-binding proteins with gram-positive antibacterial activity. J. Am. Chem. Soc. 2014;136:3663-72.

- Citron D.M.et al. Comparative in vitro activities of dalbavancin and seven comparator agents against 41Staphylococcus species cultured from osteomyelitis infections and 18 VISA and hVISA strains. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2014;79:438-40.

- Rodolfo Notario.  Los Estafilococos. 28/01/2013. http://www.cibic.com.ar/laboratorios-bioquimicos/los-estafilocos/

- Laboratorios CIBIC Rosario.

 

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